抗磷脂综合征动脉粥样硬化与血栓形成的治疗

1.针对缺乏APS临床症状人群的治疗

抗磷脂抗体有时呈阳性，而没有血栓的人群体的治疗比较困难。针对抗磷脂抗体阳性患者进行10年的调查结果显示，年没有临床症状的患者，到年52%患者已经表现出APS临床症状。考虑几乎所所有的参加调查的APS患者每天都服用75mg阿司匹林，说明小剂量阿司匹林（75mg/d）对APS的预防性治疗效果是允许的。Ginsburg等的研究结果表明阿司匹林对静脉血栓的形成没有预防作用。研究表明血小板活化导致动脉血栓，而血流凝固异常导致静脉血栓形成。抗血凝疗法，即低密度的华法林的抗血凝疗法对静脉血栓的预防是有效的。其他预防措施包括停止服用含雌激素的口服避孕药、控制高血压、高血脂和高血糖（若合并存在）、戒烟等。对合并高危情况如外科手术、长距离飞行等需皮下注射肝素。

2.无合并症的静脉、动脉血栓APS患者抗栓治疗

发生静脉血栓栓塞的APS患者应先给予普通肝素或低分子肝素至少5天，与华法林治疗重叠。中等强度华法林（INR2.0~3.0）可降低血栓复发风险80%~90%。两项研究显示，在预防血栓复发方面，高强度华法林（INR3.0）不比中等强度华法林更有效，两组在血栓复发、总的出血发生和严重出血方面无显著差异。在预防动脉血栓方面，中等强度华法林（INR1.4~2.8）和阿司匹林（mg/d）作用等同，阿司匹林由于使用方便、不需监测，可能更受欢迎。

3.反复发生血栓的治疗

针对急性期的动脉血栓症、静脉血栓症患者通常进行溶栓疗法和肝素疗法，急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72h内进行，运动血栓在12h内进行或行血管旁路手术。不能手术的患者可行溶栓治疗，常用尿激酶、链激酶等，溶栓后用肝素或华法林继续抗凝治疗。但是针对APS还没有特别的治疗方法。各型APS患者的抗栓治疗及静脉血栓患者的治疗如表：

各型APS患者抗栓治疗推荐方案：

I型：静脉或皮下应用肝素，随后长期皮下应用肝素或低分子肝素，aPL持续阴性4~6个月方可停用。

II型：静脉或皮下应用肝素，随后长期皮下应用肝素或低分子肝素，aPL持续阴性4~6个月方可停用。

III型：脑血管血栓：长期小剂量华法林（1~2mg/d）加上小剂量阿司匹林（81mg/d）或长期皮下应用肝素或低分子肝素。视网膜血管：己酮可可碱（mg,3次/每天）加或不加皮下应用肝素或低分子肝素。

IV型：依据血栓形成部位采用上述推荐方案。

V型：妊娠前小剂量阿司匹林（81mg/d），妊娠后立即皮下注射小剂量肝素（U，1次/12h）直到分娩或aPL阴性持续4~6个月。

VI型：无抗栓治疗指征。

APS临床治疗方针（北海道大学第二内科）:

静脉血栓症患者：

1)首选药华法林（INR2.0）

2)低剂量的阿司匹林（81mg/d）

动脉血栓症患者：

1)低剂量的阿司匹林（81mg/d）

2)并用抗血小板凝集药物，氯苄噻呱啶（~mg/天）或亚洛他座（mg/天）

3)有时可以并用华法林（INR2.0）

妊娠管理：

1)无血栓症既往史

a.无妊娠合并症时

不治疗

低剂量的阿司匹林（81mg/d）

b.有妊娠合并症时

不治疗

并用肝素

2)有血栓症既往史

低剂量的阿司匹林（81mg/d）和肝素并用

3)有血栓症和妊娠合并症既往史

低剂量的阿司匹林（81mg/d）和肝素并用

在APS治疗中最重要的是预防疾病的复发。一般情况下动脉血栓发生过程的APS患者较易复动脉血栓，静脉血栓发生过的APS患者较易复发静脉血栓。由于APS具有易栓症，所以在临床上通常使用抗血凝疗法即华法林的抗血凝疗法。Khamashta等针对名APS患者进行回顾性分析，结果发现，单靠阿司匹林来预防血栓复发是不充分的，特别是针对动脉血栓症应使用INR3.0以上的强有力的抗凝血疗法。但是INR3.0以上的强有力的抗血凝疗法治疗中，约有20%的患者出现血合并症。日本北海道大学医学院的渥美达也等认为INR3.0以上水平的抗血凝疗法危险性高，对静脉血症症状的患者应以INR2.0的标准进行华法林的抗血凝疗法。关于INR2.0疗法的安全性，现在还没有确凿的证据，这是今后要研究的课题。

另一方面，对动脉血栓的患者，也有研究者不太推荐使用华法林的抗血凝疗法，普遍使用抗血小板凝集疗法。这是因为动脉血栓以及动脉硬化形成过程中血管壁的变化导致血小板的黏附、凝集以及活化。低剂量的阿司匹林（81mg/d）没有副作用，是动脉血栓的首选药，但是效果有限。因此，通常并用抗血小板凝集药物，氯苄噻呱啶（~mg/d）或亚洛他座（mg/d）。当动脉静脉都存在血栓的时候，检测凝血酶原片段1+2（PE1+2）、凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）、纤维蛋白肽A（FPA）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）、D双聚体（DD）及血栓调节蛋白（TM）等。凝血、纤溶指标继续上升时，并用华法林。但是控制在INR在1.0~1.5范围内。

4.血小板减少的治疗

对轻度血小板减少并无血栓合并症的患者宜随访观察，可不予对治疗；对出现血栓而血小板x/L患者抗凝治疗应慎重；血小板50x/L患者应禁用抗凝治疗，可应用泼尼松联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗，血小板上升后再予抗凝治疗。

5.妊娠期APS患者治疗

1）无血栓史的APS患者：

如无流产史或单次妊娠10周内流产，不需治疗，也有认为口服小剂量阿司匹林，每天50~75mg直至分娩，可明显提高妊娠成功率；对于曾经发生至少2次早期流产史或至少1次晚期流产史的患者，在妊娠期应予预防剂量肝素或阿司匹林联合应用，可以减少50%流产发生。前瞻性研究显示，与单用阿司匹林对照组相比较，肝素联合小剂量阿司匹林更能有效提高aPL阳性伴妊娠头3个月反复流产者的新生儿存活率。对于有不良孕产史或肝素治疗后仍有反复流产者，有学者推荐，在妊娠期采用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合肝素和小剂量阿司匹林。但先前随机对照研究表明，若观察对象不加选择，IVIG联合肝素和阿司匹林的疗效并不比对照组优越。目前，IVIG对难治性APS患者是否有效仍不明了，因此，IVIG仅慎用于肝素联合阿司匹林治疗仍无效的APS患者。

2.有血栓史的APS患者：

APS患者在产后前3个月发生血栓的危险性极高，因此在产后应该继续抗凝治疗6~12周，可选择肝素或华法林。服用华法林治疗的APS患者，应警惕华法林胚胎病，因华法林可透过胎盘致胎儿畸形，尤其是在妊娠第6~12周。此时应以肝素皮下注射代替华法林，以避免胎儿暴露于华法林。有学者认为，在准备妊娠前应以肝素替代华法林，也有学者推荐在确定妊娠后以肝素替代。肝素应在停止华法林后即开始使用，在产中与产后继续使用，直到重新开始华法林治疗。华法林与肝素并不影响哺乳。APS妇女（未进行华法林治疗的）应避免口服避孕药和激素替代治疗。虽然已经对有静脉血栓危险的妇女单用孕激素避孕治疗，但是否较安全尚不清楚。虽然使用小剂量肝素、阿司匹林似乎可以改善APS妇女的妊娠结果，但许多经治疗的孕妇出现胎儿发育迟缓、妊娠高血压及早产等并发症。华法林可透过胎盘致胎儿畸形，因此主要用于产后血栓的防治。

6.其他治疗方法

免疫系统参与动脉粥样硬化病理过程的证据使该病的治疗方法得到扩充。目前治疗的主要策略是控制传统危险因子，如吸烟、肥胖、高血压、高血脂和糖尿病。这种治疗策略一定会继续下去。

羟氯喹可能具有抗血小板作用。体内研究显示，羟氯喹可降低引发血栓形成的抗磷脂抗体的水平。APS患者服用羟氯喹可能会获得更多益处，Roman等人发现，接受抗疟药治疗的系统性红斑狼疮患者颈动脉形成的几率低于未服用羟氯喹的患者。除了治疗，羟氯喹将来可能被用于预防动脉粥样硬化血栓形成。

他汀类可能会成为另一种治疗方法，并非仅用于降低高脂血症患者的血脂水平。他汀类可减轻抗磷脂抗体阴性患者的动脉粥样硬化的程度和心血管并发症的发生率。他汀类还可能影响抗β2-糖蛋白I抗体诱导的前黏附和前炎症内皮细胞表型。对小鼠模型的体内研究显示，氟伐他汀可降低血栓大小及抗心磷脂抗体滴度升高诱导的白细胞黏性的增加。研究者在实验中使用氟伐他汀没有导致出血合并症，所以可以用于APS治疗。现在以欧洲为中心开始了大量的临床实验。

Cuadrado等人进行的体内研究证实，他汀类可使APS患者体内单核细胞组织因子的表达下调。早先研究发现，APS患者通过激活p38MAP激酶磷酸化过程使单核细胞组织因子的表达上调，进而导致NF-kB/Rel蛋白核易位及活化。这些证据说明转录因子，如p38MAP和NF-kappaB，参与了他汀类药物的抗凝调控作用。

Ames等