综述脑小血管病的发病机制表现及诊治要点

脑小血管病是大脑穿支小动脉、毛细血管或静脉的疾病，可存在多种病变。典型的脑小血管病是脑白质高信号、血管腔隙扩大、微出血、表面铁沉积、血管周围间隙和微小梗塞。脑小血管病临床表现多样，可无症状，也可表现为认知障碍、情绪障碍、行动障碍等等。深入了解其发病机制将为治疗提供理论基础。本综述重点讨论散发性（即非家族性）脑小血管病的发病机制和干预措施。

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脑小血管病的病理学研究显示小动脉存在异常病变，如动脉硬化、脂质透明变性或纤维蛋白样坏死。脑小血管病也存在多种危险因素，特别是高血压。但实际上，脑小血管病中的血管病变非常复杂。要更好地了解脑小血管病的发病机制，了解毛细血管内皮细胞和周细胞如何与星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞相互作用尤为关键，因为它们共同形成神经-胶质细胞-血管单元。

从细胞水平讲，血管内皮与基底膜、周细胞和星形胶质细胞足突一起形成血脑屏障（图1）。血管内皮还可影响大脑氧供、代谢物转运和间质液体平衡，其中大部分依赖于内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞之间的相互作用。少突胶质细胞形成髓鞘，其加速轴突信号传导、高度互连并通过提供能量支持轴突形成。少突胶质细胞来自少突胶质细胞前体细胞，可在受伤时通过前体细胞的成熟更新而来。

研究显示功能失调的内皮细胞除了导致微血管功能障碍直接损伤髓鞘外，还会阻碍髓鞘形成和修复。星形胶质细胞是神经元与毛细血管连接的桥梁。在神经元活动时，星形胶质细胞向内皮细胞发出信号以增加局部血流并确保能量供应（图1）。星形胶质细胞末端有特殊的水通道蛋白，称为水通道蛋白-4，其有助于维持神经元功能所需的间质环境。在损伤区域，如白质信号异常区域，水通道蛋白-4可能会重新定位到星形胶质细胞足突的外侧从而导致功能异常。

从组织层面讲，血脑屏障的功能障碍可能会导致几种不良结局：血液、蛋白质和其他血浆成分渗漏到血管周围组织从而引起间质水肿，使小动脉壁增厚和变硬，进一步损害血管扩张、氧气和营养物质的运输。轻微的血脑屏障功能障碍也可见于正常衰老人群，而遗传因素可能会加速这种功能障碍。

例如，在脑血管内皮细胞和周细胞中表达的基因，如Foxf2，与散发性脑小血管性卒中和白质高信号相关。Notch3XRC转基因的小鼠CADASIL模型，是最常见的家族性脑小血管病，显示出关键的血脑屏障成分（周细胞、星形细胞足突和细胞外基质）的变化。血脑屏障功能障碍随着白质高信号病灶的增加而增加。脑小血管患者即使白质看起来正常，但仍有血脑屏障渗漏，越靠近白质病变处越明显。与血脑屏障功能障碍一致，随着白质高信号病灶的增加，白质高信号处和正常外观部位间质液体含量均增加，白质高信号处含量最多，其次是外观正常的白质处，最好的是远端。

受损的脑血流是内皮功能障碍的另一表现，但脑血流与脑小血管病灶之间的关系很复杂。有三项研究显示白质高信号负荷预测脑血流量下降，而正常外观白质区血流量在随访后发生异常。全脑或组织静息脑血流在确定病变相关灌注方面提供的价值有限，因为静息脑血流量在每分钟之间和大脑区域之间变化很大。

此外，静息脑血流减少可能反映出组织活性下降，而非脑血流量的减少导致组织损伤。在脑小血管病的动物模型中可观察到毛细血管血流和氧气输送之间的不匹配，称为毛细血管传送时间异质性，并且可能发生在白质高信号中及其周围。脑血流异质性增加的机制可能反映出不能正确引导血流流向真正需要的部位，但机制仍有待确定。

但目前研究显示静息脑血流量不是氧气摄取或组织供/需匹配的良好指标，更好的指标是脑血管反应性。但评估皮质下组织的脑血管反应性较难，因此研究数据较少。对社区老年人群（≥65岁）的横断面研究显示，存在白质高信号病灶的人群和轻微卒中的人群，其脑血管反应性下降与年龄、高血压、腔隙性与非腔隙性卒中以及白质高信号病灶相关。深部灰质和白质的脑血管反应性随着收缩压、脉压和颅内血管脉动指数的增加而下降，但脑血管反应性降低与静息脑血流量无关。小卒中患者白质高信号病灶越多，脑白质血管反应性越低，颅内血管脉动指数越高，独立于年龄或血压，表明脑血管反应性受损和高颅内血管脉动指数可能与白质高信号形成更相关。然而，不同内皮功能障碍（血脑屏障功能障碍、脑血管反应性、颅内脉动指数和脑血流）之间的关系以及它们发生的顺序仍然未知。

进入大脑间质的液体和化合物以及产生的废物有效清除才能维持正常的大脑功能。主要的引流管道是围绕脑微血管的血管周围空间或血管旁间隙（图1），形成类淋巴系统的一部分。在动物的研究显示来自基底池和大脑凸面的脑脊液进入动脉周围的血管间隙冲洗间质组织。在人类中，血管周围间隙在T2加权和T1加权MRI上表现为与穿支血管平行的线样或圆形脑脊液信号样结构。但目前血管周围间隙尚未被视为脑小血管病的标记物。但血管周围间隙随着白质高信号病灶、微出血和脑淀粉样血管病、卒中的增加而更明显，其可预测白质高信号病变的发展、与血脑屏障功能障碍和颅内/外血管脉动指数（僵硬）的增加有关。这些发现表明血管周围间隙是血管功能障碍病理过程的重要标志物，且可导致脑损伤，因此在未来的研究中不应忽视。

在动物研究中，血管周围CSF流动依赖于正常的弹性小动脉搏动，如果小动脉脉动指数增加则变得更慢且不规则，例如血压升高，导致血管周围空间的液体停滞和间质冲洗受损。因此，MRI上可见的血管周间隙可能是血管周围液体流动功能失调的标志，因而也是间质冲洗受损的标志。血管周围液体流动功能失调可能会损害间质液引流，并阻碍组织中代谢物（包括β-淀粉样蛋白和其他蛋白质）的清除。间质液的增加也会增加氧气和营养物质扩散到达神经元的距离，从而加重组织损伤。

尽管人类内皮功能障碍发生的确切顺序列尚不清楚，但血脑屏障功能障碍可能会增加间质液体、增加小动脉壁和组织的损伤。小动脉壁增厚和僵硬会增加脉动指数，限制血管舒张，并损害正常的血管周围液体冲洗和废物清除。这些效应共同减少了氧气和营养供应（图1），但这个推测需要进一步的研究来证实。

图1血管-胶质细胞-神经单元的关键组成成分和脑小血管病发病机制的可能切入点

脑小血管病的病灶被认为是永久性损伤。白质高信号代表脱髓鞘、轴突丧失和神经胶质增生；腔隙是空腔代替被破坏的组织；微出血是固定的出血。但两项纵向临床研究表明，脑小血管病的病灶可以缩小或消失以及生长。RUNDMC研究对社区老年居民进行了研究，结果显示在间隔5.4年的随访中，白质高信号病灶的减少见于26人（9.4％）；在间隔9年的随访中，腔隙的消失见于10人（2.6％），微出血消失见于15人（5.7％）。而两项研究发现白质高信号进展与年龄和基线白质高信号病灶体积正相关。MSS-2发现白质高信号病灶的减少与较好的血压控制相关，而RUNDMC研究未发现与病变减少相关的因素。在MSS-2中，白质高信号病灶减少与脑容积和含水量轻度减少相关，也与卒中复发减少相关。脑小血管病病灶可通过扩张到邻近组织而进展。MRI的纵向空间映射显示新的白质高信号形成浅层-皮质下梗塞（帽）和在白质高信号近端边缘形成新的腔隙。

此外，定量MRI方法如扩散张量成像、T1映射或动态增强MRI，显示白质高信号周围正常外观的白质区会出现异常组织、腔隙扩大和和脑血流量减少的情况（图2），因此可将病灶周围区域识别为脆弱组织。这个病变区域向外延伸，具有相应的扩散张量成像梯度和绝对T1值，随着距白质高信号病灶边缘距离增加变得正常。纵向扩散张量成像研究显示，随着时间的推移病灶周围组织完整性会逐渐丧失，原来正常外观的白质会变成高信号。脑小血管病研究对MRI可见病变的