医学前沿心外膜脂肪组织与心血管疾病

心外膜脂肪组织与心血管疾病

心外膜脂肪组织(epicardialadiposetissue，EAT)是一种特殊的具有局部和全身效应的多功能脂肪组织，其解剖位置特殊，代谢和组织学特征明显区别于其他脂肪组织．在生理条件下，EAT具有产热和保护心脏的作用；而在病理状态下，EAT通过分泌多种促炎细胞因子/脂肪因子，参与心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)的发生发展．EAT的厚度/体积及其引发的慢性炎症反应与CVD的严重程度呈显著正相关，运动、减轻体重和药物等均可恢复EAT对心血管的保护作用，提示其有望成为CVD诊断、治疗和预后评价的指标．本文通过对EAT的特征、功能、调节机制以及在血管损伤后重构、动脉粥样硬化、高血压病、心律失常、心功能不全等CVD中的作用做一综述，以期为CVD的防治提供新靶点．

肥胖引发的多种慢性疾病严重威胁人类生命健康，流行病学调查显示，中国35～64岁人群肥胖率已达20.2%，而与肥胖相关的心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)的致残率和致死率也急剧上升．心外膜脂肪组织(epicardialadiposetissue，EAT)是心脏的内脏脂肪组织，由于其特殊的解剖位置以及特有的代谢特性和临床可观测性，目前已成为肥胖相关CVD风险评价和防治研究的热点．本文通过对EAT的特征、功能、调节机制以及在CVD，如血管损伤后重构、动脉粥样硬化、高血压病、心律失常、心功能不全等中的作用做一综述，为CVD的防治提供新的思路．

EAT与血管损伤后重构

血管损伤后重构是指血管在受到各种内外部因素(损伤、疾病、老化等)刺激后，血管壁组织结构/功能发生病理性改变的过程．PCI术后再狭窄是血管损伤后重构的重要类型，其病理过程具有组织损伤后修复的特征．尽管药物支架的使用一定程度降低了支架内再狭窄的发生，但药物支架再狭窄率仍然达到8%～10%，尤其在肥胖患者中其再狭窄率明显升高，提示支架内再狭窄的机制还有待进一步明确．近来研究发现血管外膜在血管损伤后重构中起着关键的作用．在颈动脉球囊损伤、主动脉移植动物模型中，研究者均发现在血管损伤早期外膜成纤维细胞增殖/分化先于内皮的功能异常，并伴有大量的巨噬细胞浸润及炎症因子表达．由于EAT与血管外膜不存在任何解剖屏障，研究认为肥胖状态下EAT的功能紊乱可能参与了血管外膜炎症“微环境”的变化，从而参与PCI术后再狭窄的发生发展．Park等发现肥胖患者EAT厚度明显增加，并与PCI术后再狭窄显著正相关．Fukamachi等证实急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction，AMI)患者接受PCI治疗两周后，多支血管病变患者EAT厚度明显高于单支血管病变患者，并且，EAT厚度可作为多支血管病变的唯一独立预测因素．Zencirci等发现PCI术后心肌组织无灌注或灌注不良现象与EAT厚度呈正相关，提示降低EAT厚度/体积有助于PCI术后冠脉复流，并抑制血管再狭窄．EAT调控PCI术后血管重构的机制还有待进一步明确，研究证实肥胖状态下EAT中M1型巨噬细胞显著增多，炎症因子的表达明显升高．上述结果表明，利用EAT功能调节的可逆性，经药物及基因治疗等一系列治疗手段靶向干预EAT，从而改善血管外膜炎症状态/功能紊乱可能是临床防治PCI术后再狭窄的新途径．

EAT与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是好发于大、中动脉的慢性炎症病变，以病变区域脂质蓄积和免疫细胞大量浸润为主要特点．Harada等发现在急性冠脉综合症患者中，EAT体积可作为预测富含脂质斑块的独立风险因素，并与富含脂质斑块所占斑块比值呈显著正相关．Sag等发现EAT体积与颈动脉内膜-中层厚度(carotidintima-mediathickness，CIMT)呈显著正相关，并独立于其他危险因素．在小型猪As模型，研究者发现切除冠状动脉左前降支部位EAT，可明显减少As斑块形成．由于EAT能够被常规的影像手段观测，上述结果提示EAT厚度可作为冠心病(coronaryatheroscleroticheartdisease，CAD)诊断和危险分层的新指标．EAT致As的机制主要与其炎症及代谢状态有关，研究者对CAD患者EAT进行检测，发现EAT中巨噬细胞M1促炎表型增多，并与CAD严重程度显著正相关．研究还发现，病理状态下EAT可通过分泌基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)进入血管外膜、中膜、内膜，促进As斑块基质降解，增加As斑块易损风险．研究证实，高糖及炎症反应可有效降低脂肪形成诱导的EAT基质细胞脂联素的分泌，但这一过程在成熟的脂肪细胞中显著减少，提示靶向作用于EAT脂肪形成期的炎症反应将为As防治提供新靶点．Vacca等发现CAD患者EAT脂代谢水平、氧化磷酸化、线粒体功能、核受体转录因子(过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptors，PPARs)、肝X受体(liverXreceptors，LXRs)、胆固醇调节元件结合蛋白(sterol-regulatoryelementbindingproteins1，SREBP-1)等)活性明显受到抑制，但抗原递呈，趋化信号及炎症因子(单核细胞趋化因子1(monocytechemotacticprotein-1，MCP-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、血管内皮生长因子C(vascularendothelialgrowthfactorC，VEGF-C)等)的表达水平显著升高，提示EAT炎症反应与代谢途径可能存在某种潜在调节机制并进一步作用于CAD的发生发展．As作为CVD主要的病理基础，其形成包括多种病理过程(如内皮功能异常、泡沫化细胞形成、平滑肌细胞增殖等)，研究已证实EAT病理/功能改变与As发展进程相关．传统的观念认为血管炎症始于内膜，近来越来越多证据表明血管外膜炎症反应先于内膜病变并在As中发挥重要作用，然而EAT通过作用于血管外膜影响As病理形成过程的具体机制仍有待进一步研究．

EAT与高血压病

高血压病(hypertension，HTN)作为临床常见的慢性病，以动脉收缩压和/或舒张压升高为主要病理表现，血压升高可造成多种慢性靶器官(脑、血管、心脏、肾脏等)损害．近来大量研究证实，EAT可作为HTN的独立预测指标，调节HTN及其并发症的发生发展．Ruan等[66]在DOCA-salt诱导的HTN小鼠模型中发现，随着血管外周脂肪组织(perivascularadiposetissue，PVAT)中M1型巨噬细胞比例的升高，HTN引起的血管重构显著增加，提示EAT作为一种特殊的PVAT，EATM促炎表型的增加将进一步促进HTN的发生发展．临床研究发现，肥胖HTN患者血压昼夜节律变化明显高于普通HTN患者，并与EAT厚度相关[67-69]．同时，最近研究发现EAT体积可作为原发性高血压患者血压昼夜节律的独立预测因子．Erdogan等发现，顽固性高血压(resistanthypertension，RHTN)患者EAT厚度与血压水平呈显著正相关，其中EAT厚度达到3.42cm及以上可作为判定RHTN的最佳指标(82%敏感性、77%特异性)．Ertas等还发现，EAT体积与勺型及非勺型血压曲线显著相关，并独立于其他危险因素，EAT体积大于或等于7mm可作为判定非勺型HTN的独立性指标(74%敏感性，71%特异性)．EAT促HTN机制可能主要与EAT厚度/体积增加导致动脉顺应力(arterial







































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