后无来者基因疗法首款重磅炸弹诞生附已上

　　近日（10月27日），诺华发布了年第三季度财报。内容显示，今年前9个月，诺华共取得了亿美元净销售额，相比去年同期增长2%。诺华表示增长动力主要来源于心衰药Entresto（sacubitril/valsartan），SMA基因疗法Zolgensma（onasemnogeneabeparvovec-xioi）和银屑病药Cosentyx（Secukinumab）。其中最令人瞩目的应该是基因疗法Zolgensma在今年第三季度取得了2.91亿美元销售额，相比去年同期的1.6亿美元大幅增长82%。自此，Zolgensma前9个月总销售额达6.66亿美元，加上年全年的3.61亿美元，总销售额已经达10.27亿美元，正式迈入“重磅炸弹药物”行列。

Zolgensma

Zolgensma(onasemnogeneabeparvovec-xioi)是一种适用于SMN1基因发生双对偶基因突变，2岁以下SMA患儿的基因疗法。Zolgensma可以提供人类SMN基因功能性拷贝，通过单次静脉输注达到持续表达SMN蛋白，阻止疾病进展，从基因根源上解决SMA。诺华表示Zolgensma销售额的大幅上升取决于在更多美国以外地区的推出以及美国新生儿疾病筛查的增加。包括临床试验，商业使用和U.S.managedaccessprogram。除美国外，该疗法还在近期（3月19日）获得了日本厚生劳动省批准，并正在36个国家寻求注册。年4月9日，诺华宣布收购AveXis以87亿美元重金押注基因疗法，获得了其主要候选药物AVXS-。一年后，AVXS-被命名为Zolgensma获得FDA批准。Zolgensma定价从上市前到上市后一直饱受争议。年5月，诺华给出了.5万美元的定价，使其稳坐史上最贵药物宝座。这一定价一度使得舆论普遍不看好Zolgensma的商业表现。然而鉴于SMA对生命的严重威胁，以及诺华各类付款方案与政策鼓励，Zolgensma逐渐被医保机构所接受，成为诺华销售额增长的主要驱动力之一。此外，诺华在销售策略上也下了大功夫。根据诺华年全年InvestorPresentation，Zolgensma已经覆盖97%商业医保患者和一半以上Medicaid计划患者，渗透率和覆盖率都相当高。

已/曾上市基因和细胞治疗商业表现

时至今日，全球已经有15款基因疗法获批上市，但其中大部分不过昙花一现，更谈不上商业表现。Glybera通常被视作全世界“首个”基因治疗药物。年，Glybera获得EMA批准，成为西方市场首个批准上市的基因疗法，成为基因疗法商业化的里程碑事件。该产品借助腺相关病毒（AAV）载体将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌，用以治疗脂蛋白酯酶缺乏症，达到降低胰腺炎发病率的效果。然而，直到年宣布退市，也仅有一名患者接受过Glybera治疗。虽然是彼时最昂贵的药物，但即便以标价计算，Glybera销售额也只有万美元。Imlygic作为首款同时获得FDA和EMA批准的基因疗法自上市以来就从未单独发布过销售情况。历年报告中，安进都将其归入“Other（包括Imlygic，Corlanor等销售额不高的药物）”一栏。根据财报显示，自Imlygic上市以来，Other一栏的全球销售情况共计12.92亿美元（-年：2.04亿美元，2.5亿美元，2.51亿美元，2.75亿美元和3.12亿美元）。不过，在Imlygic与Corlanor上市之前，安进，和年财报Other一栏销售额也分别有2亿美元，2.46亿美元和1.73亿美元。这意味着，Imlygic与Corlanor的上市并未能掀起多大风浪。至此，即使依然不知其具体销售额，但也足以一窥其惨淡的销售情况。Strimvelis于年获得EMA批准，成为全世界首个被批准用于儿童缺陷基因修复的疗法，适用于严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患者。通过从患者骨髓取出干细胞，并导入正常拷贝的ADA基因，该疗法有望一次性修复免疫功能，最终达到终生治愈的效果。不过该疗法商业表现同样疲软，年3月才接收了第一位患者。为了改变这一状况葛兰素史克采取了治疗无效退款的策略。但昂贵的价格和只能到指定地点接受治疗所造成的巨额旅行成本，没能改变该产品最终被转让的结果。最终在年葛兰素史克将Strimvelis出售给OrchardTherapeutics。葛兰素史克并没有在财报中透露Strimvelis销售情况，但根据OrchardTherapeutics财报，接手Strimvelis后共计卖出万美元（-年6月：万美元，万美元和60万美元）。Zalmoxis是首个获批的“自杀基因”疗法。该疗法通过向供者移植物中分离得到的T细胞导入可被诱导的“自杀基因”——HSV-TK基因，使得人们可以随时使用更昔洛韦（ganciclovir）药物杀死引起不良免疫反应的T细胞，以防止移植物抗宿主反应的恶化，适应症为成人高危血液病患者单倍造血干细胞移植（HSCT）辅助治疗。年10月，MolMed宣布撤回Zalmoxis的有条件上市授权（ConditionalMarketingAuthorization），这意味着一共卖出约万美元（万欧元）后，该药物黯然退市。今年9月，MolMed也从股市退市，目前该公司的主要业务已经转向第三方CDMO服务，仅有的研发项目则专注于CAR的研发和设计。Luxturna于年底获得FDA批准，治疗RPE65突变相关的视网膜营养性萎缩，成为首款矫正基因缺陷的基因疗法。年，Luxturna又顺利获得EMA批准。该疗法以腺相关病毒（AVV）为载体，搭载并向患者体内导入健康的RPE65基因，使得RPE65基因可以发挥正常作用，治疗眼疾。根据Spark财报显示，上市以来Luxturna共取得万美元净销售额（-年9月：万美元和万美元）。年10月罗氏宣布收购Spark，此后Luxturna的销售情况未能继续体现在罗氏财报中。Zynteglo于年获得欧盟的有条件批准，用于治疗12岁及以上患者的输血依赖型β地中海贫血（TDT）。该疗法利用病毒载体将经过修饰的具有正常β球蛋白功能的βA-T87Q球蛋白基因引入事先从患者体内分离的造血干细胞内，之后将这些修复过的造血干细胞再输入患者体内，从而让患者体内可以产生一种名为HbAT87Q的基因治疗衍生血红蛋白。该蛋白具有正常血红蛋白功能，极大减少TDT患者对输血的需求。根据BlueBirdBio财报显示，Zynteglo直到年第二季度才迎来首位患者，该药物标价万美元。Collategene于年通过日本厚生劳动省审批，成为日本首款获批上市基因疗法。该疗法通过质粒将促进血管生成的肝细胞生长因子cDNA送入体内，来改善患者的血液循环，从而达到治疗严重肢体缺血的效果。首次获批的适应症为闭塞性动脉硬化症和血栓闭塞性脉管炎。根据AnGes公司财报显示，自Collategene上市以来，公司共取得了约万美元（2.02亿日元）的产品销售额（-年9月：1.74亿日元和万日元）。除日本外，Collategene正在美国进行IIb期临床研究，并准备在以色列和土耳其递交申请。由于基因疗法常常与细胞疗法一同被提起，此处也顺便统计了已上市CAR-T细胞疗法的销售情况。CAR-T疗法通过提取、改造和强化患者自己的免疫细胞来达到抗癌效果。年，Kymriah和Yescarta相继获批。根据诺华财报，上市以来Kymriah共取得了6.95亿美元销售额（年到年9月：万美元，7万美元，2.8亿美元和3.33亿美元）。吉利德报告，上市以来Yescarta共取得了11.62亿美元销售额（年到年9月：万美元，2.64亿美元，4.56亿美元和4.34亿美元）。今年8月，吉利德第二款CAR-T细胞疗法Tecartus获得FDA批准，与之前已上市产品类似，Tecartus也是靶向CD19的自体CAR-T。根据吉利德财报显示，公司年第三季度细胞疗法（包括Yescarta与Tecartus）取得1.47亿销售额，其中Yescarta销售额为1.38亿美元，因此可以推算截至今年9月，Tecartus销售额为万美元（吉利德并没有单独列出）。

注：单位亿美元；黑色为基因治疗，红色为细胞治疗；Imlygic因无法推测销售额为N/A；Zynteglo今年第二季度才迎来首位商业使用患者，按标价计算；Zalmoxis销售额为欧元，Collategene为日元，均按近日汇率计算为美元。以上数据根据公开资料推算而得，无法保证准确性。

从上图可以看出，Zolgensma的商业表现完全碾压其他疗法，毫无疑问再创历史了，而西方发达国家上市的基因疗法则有两款已退市。相比之下，细胞疗法表现明显给力，重磅炸弹或许只是时间问题。

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从近期基因疗法的研发动态来看，Zolgensma这种商业成就甚至都有点“前无古人，后无来者”的势头。三天前，由Lysogene开发的一款治疗粘多糖贮积症的AAV载体递送SGSH基因的基因疗法造成了一名5岁女孩死亡。一周前，渤健宣布终止其AAV载体SMA基因疗法BIIB的研发，该疗法的临床此前由于“背根神经节毒性”问题而暂停（点击此处查看详情）。9月底，Zolgensma鞘内给药（IT）版被FDA要求进行一项额外的验证性试验以支持注册。此前，该疗法由于动物试验中出现的“背根神经节（DRG）单核细胞炎症，有时伴有神经元细胞体变性或丢失”而遭遇临床暂停（点击此处查看详情）。今年8月，安斯泰来的X连锁肌小管性肌病AAV载体基因疗法造连续成了三名儿童死亡（点击此处查看详情）。同期，BioMarin革命性血友病A基因疗法Roctavian的BLA申请被FDA拒绝，令人大跌眼镜（点击此处查看详情）。如此多的不良事件，死亡案例和临床挫折都代表着基因疗法技术上的不成熟。目前，行业已经可以隐约感觉到，基因疗法公司纷纷开始布局新一代AAV载体等技术。希望基因疗法能再次完成自我突破吧。参考资料：各公司网站及财报

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