Nature子刊丨巨噬细胞特异性lncR

动脉粥样硬化是世界范围内死亡和残疾的主要原因之一。这是一种复杂的疾病，其特征是脂质积聚在动脉管壁、炎症和细胞凋亡。先天免疫细胞，特别是巨噬细胞，在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。越来越多的研究表明，晚期斑块中包含的凋亡细胞比例要高于早期斑块。修饰的LDL（低密度脂蛋白）的积累可诱导巨噬细胞或血管平滑肌细胞凋亡，这些较早的斑块通过一种称为胞葬作用的过程被清除。然而，当巨噬细胞被触发进入凋亡时，其胞葬作用就会出现缺陷，导致斑块坏死和斑块结构的不良重塑，容易诱发易损斑块。因此，巨噬细胞凋亡是动脉粥样硬化和斑块坏死的关键因素。但是，在晚期动脉粥样硬化斑块中，调节巨噬细胞凋亡的分子基础仍然存在明显的缺口。

目前普遍公认的是，不到2％的人类基因组编码蛋白质为更好地了解血管健康和疾病的调控途径提供了更多的机会。大多数不能翻译成蛋白质的具有生物活性的RNA是长链非编码RNAs（lncRNAs），其长度超过个核苷酸，并表现出类似mRNA的特征，例如被5加帽、剪接和聚腺苷酸化。人们越来越认识到，lncRNAs可以与RNA、DNA、蛋白质或RNA结合蛋白相互作用，从而作为其介导的关键细胞过程的有效调节因子。尽管lncRNA转录本比蛋白编码基因更多，但它们在动脉粥样硬化或早期或晚期斑块进展中发现的相关细胞类型中的表达、功能和机制作用尚不清楚。越来越多的研究表明，lncRNAs通常以组织或细胞特异性的方式富集并调节显著的表型效应，而其亚细胞定位模式则可以提供有关其机制作用的更多见解。在进展和复原阶段期间，发现动脉粥样硬化病变内膜中特异性表达的lncRNAs，可能为它们在动脉粥样硬化中的作用以及破解晚期病变的凋亡机制提供进一步的见解。

RNA结合蛋白HuR（也称为ELAV1）通常与ARE（富含AU的元件）结合，以介导转录本的稳定性，通常用于mRNA翻译的。HuR调节参与细胞凋亡、缺氧、肿瘤发生等关键细胞过程的基因。HuR功能通常与其从细胞核到细胞质的细胞转位有关。然而，特异性lncRNA在HuR细胞质穿梭中的功能作用尚不清楚。

近日，NatureCommunications期刊在线发表了题为Amacrophage-specificlncRNAregulatesapoptosisandatherosclerosisbytetheringHuRinthenucleus的研究论文，报道了lncRNAMAARS与RNA结合蛋白HuR直接相互作用可作为LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化中巨噬细胞凋亡、胞葬作用和斑块坏死的重要调节因子。这些发现可能为不适应的巨噬细胞凋亡相关的一系列慢性疾病的病理生理学提供的见解。

通过对病变内膜进行RNA-seq分析，研究人员确定了一个巨噬细胞特异性lncRNAMAARS（巨噬细胞相关动脉粥样硬化lncRNA序列）。随着动脉粥样硬化的进展，主动脉内膜中的MAARS表达增加了倍，而随着动脉粥样硬化的消退，主动脉内膜中的MAARS表达减少60％。RNA-ISH显示MAARS主要富集于巨噬细胞的细胞核中。

敲低MAARS可使LDLR-/-小鼠的动脉粥样硬化病变形成减少52％，这在很大程度上与脂质代谢和炎症的影响无关，而是通过减少巨噬细胞凋亡和增加血管壁的胞葬作用来实现的。过表达和敲低研究证实，MAARS在体外以HuR依赖性方式作为巨噬细胞凋亡和胞葬作用的关键调节因子。

机制上，MAARS与HuR/ELAVL1（一种RNA结合蛋白和重要的细胞凋亡调节因子）相互作用。MAARS的敲低会改变HuR的胞质穿梭，调节HuR的靶标，如p53、p27、Caspase-9和BCL2。这些发现建立了一种巨噬细胞特异性lncRNA与HuR相互作用调节细胞凋亡的机制，对广泛的血管疾病状态具有重要的启示意义。

这些发现证明了lncRNAMAARS作为RNA结合蛋白HuR的相互作用因子，在血管壁中调节巨噬细胞凋亡。中和MAARS表达或阻断MAARS-HuR相互作用的策略可能提供了一种转化方法，以限制一系列慢性疾病晚期斑块中的巨噬细胞凋亡和血管重塑。

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