中国汉族人群中血浆OxLDL水平与颈动

中国汉族人群中血浆Ox-LDL水平与颈动脉粥样硬化斑块的关系

RuileFang1,NingZhang1,ChunxueWang1,XingquanZhao1,LipingLiu1,YilongWang1,JieXu1,XianweiWang1,ZhiLiu2,YongjunWang1

1中国北京首都医院神经科

2中国北京首都医院实验室诊断中心

目的：评价中国汉族急性缺血性卒中患者中血浆氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平与颈动脉粥样硬化斑块、包括斑块稳定性间的关系。

方法：研究共招募并纳入例急性缺血性卒中患者。根据超声检查结果将受试者分为颈动脉粥样硬化斑块组和无斑块组。利用超声回声密度评价颈动脉粥样斑块稳定性，再根据回声检查结果将颈动脉粥样斑块组进一步分为易损斑块组和稳定斑块组。

结果：研究结果显示年龄与颈动脉粥样斑块显著相关[优势比（OR）：1.；95%可信区间（CI）：1.–1.；P＜0.01]。另外，研究还发现血浆ox-LDL浓度亦与颈动脉粥样斑块显著相关（OR：1.；95%CI：1.–1.；P＜0.）。年龄与斑块稳定性无相关性（P=0.）。易损斑块组ox-LDL浓度显著高于稳定斑块组（P=0.）。缺血性卒中患者血浆ox-LDL浓度测定结果显示，易损颈动脉粥样斑块组受试者工作特征曲线下部分比例为0.（95%CI：0.–0.，P＜0.）。截点值为94.，敏感性为0.，特异性为0.。

结论：血浆ox-LDL浓度和年龄可能是中国汉族缺血性卒中患者出现颈动脉粥样斑块的危险因素。该研究建议ox-LDL可作为临床实践中易损颈动脉粥样斑块筛查的生物指标。

关键词：颈动脉粥样硬化斑块，颈动脉超声，缺血性卒中，易损斑块

引言

众所周知，动脉粥样硬化斑块形成可导致血管阻塞，是颈动脉粥样斑块诱发缺血性卒中的机制。然而，部分研究表明缺血性卒中起病与斑块稳定性的关系更为密切。1近70–80%的心血管和脑血管事件都是由斑块损害导致的血栓形成发展而来的。易损斑块导致血栓形成是动脉粥样硬化的基础病理改变。

近年来，越来越多的研究表明氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL）可促进动脉粥样硬化病变形成，触发心血管和脑血管事件。2–5Ox-LDL是影响基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）浓度和活性的关键因素。MMP在维持动脉粥样硬化斑块稳定中具有显著作用，而Ox-LDL则可刺激其表达。MMP能够与细胞外基质结合并使之降解，进而刺激单核细胞和平滑肌细胞移行，最终导致斑块纤维帽和斑块损害降解。3另外，Ox-LDL还可刺激肿瘤坏死因子和白细胞介素-1表达和释放，从而影响MMP浓度和活性。4再者，ox-LDL还可激活单核细胞趋化蛋白-1，进而导致内皮损伤、细胞凋亡、和新血管形成。5通过上述机制作用，ox-LDL可降低斑块造稳定性，引发心血管和脑血管事件。

目前，超声检查6已成为公认而有效的动脉粥样硬化诊断和评价方法。斑块的超声回声密度与斑块造稳定性强相关。另一种颈动脉粥样斑块稳定性检测方法则是经颅超声多普勒7，可用于评定颈动脉分支内的微血栓情况。此外，高分辨磁共振成像8和CT血管造影9则是其它可用于形态特征和斑块构成评价的方法。然而，临床上尚无可用于颈动脉粥样斑块稳定性评价的特异性生物指标。尽管部分研究证明ox-LDL与斑块造稳定性相关，10–12但仍需在不同的民族和种族人群中进行难写。仍需在中国汉族人群中进一步验证ox-LDL是否有可能作为临床上颈动脉粥样斑块稳定性评价的生物指标。

对象和方法

患者入组和目标人群

中国国家卒中注册研究（ChinaNationalStrokeRegistry，CNSR）是一项全国性的、医院的急性卒中患者注册研究，在全国范围内的家医院中进行。医院是本研究中组长单位，并已获得伦理委员会批准。制定研究方案及最终的分析计划，并在进行数据分析前提交CNSR指导委员会审核批准。采用顾问委员会编写的书面版登记表摘录数据。在参加研究前均已获得患者本人或其法定代表人的知情同意。未签署知情同意书的患者均排除研究。

研究针对本研究的目标人群，对年12月至年1医院就诊的缺血性卒中患者进行筛查，以便开展这项单中心研究（图1）。被确诊为脑出血或蛛网膜下腔出血的患者排除研究。从仅供专业公司登入的锁定的CNSR数据库中获得研究数据。

CNSR数据库内所有卒中或TIA患者

（n=，包括家医院）

ICHn=(23.5%)

AISn=(66.2%)

TIAn=(6.2%)

SAHn=(3.5%)

不确定n=(0.6%)

符合所有下述出入标准：

1.医院单中心；

2.年12月至年1月

3.发病后接受颈动脉超声检查

4.入组前1个月内未服用过对脂质代谢有影响的药物，如他汀类、普罗布考、及其它抗氧化剂

5.发病前mRS评分＜2分

6.签署知情同意书并采集血样

医院AISn=

无斑块组n=53

斑块组n=

易损斑块组n=82

稳定斑块组n=46

图1根据斑块特征确定可能入组患者的流程图。CNSR=中国国家卒中注册研究；ICH=颅内出血；AIS=急性缺血性卒中；TIA=暂短性脑缺血性发作；SAH=珠网膜下腔出血。

由于汉族人口占中国总人口的91.59%（11.亿人），因此本研究选择汉族人群作为研究对象。另外，汉族人群的饮食习惯也与其它少数民族大不相同，后者中饮食习惯多种多样。满族或回族偏爱肉类，其血脂水平与汉族人口不同。

依照研究纳入和排除标准，年12月至年1月间在医院共招募并纳入例缺血性卒中患者。患者纳入标准为：（1）符合世界卫生组织缺血性卒中诊断标准要求、8且经头部CT和/或磁共振成像证实；（2）发病后7天内入院治疗；（3）年龄为18–80岁；（4）发病后接受过颈动脉超声检查；及（5）同意参加本研究。本研究要求患者提供血标本并签署知情同意书。患者排除标准包括：（1）有并存疾病的患者，如严重心肺功能不全、严重肝肾疾病、及严重认知障碍；（2）发病前改良Rankin评分＞2分；（3）入组前1个月内服用过对脂质代谢有影响的药物，如他汀类、普罗布考、维生素E、维生素C、及其它抗氧化剂；（4）其它外在因素诱发脑梗死患者，如高凝状态、血液病、药物成瘾等；及（5）患者本人或家庭成员拒绝参加研究者。

数据收集

收集纳入患者的人口统计学数据，包括年龄、性别等。收集卒中相关危险因素数据，如吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病和血脂代谢障碍病史以及家族史。收集相关检查结果，包括血脂（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、和LDL）和血糖及血浆检查、心电图、经胸壁超声心动图、磁共振、CT、颈动脉超声、经颅多普勒、磁共振血管成像、CT血管造影、颈动脉对比剂增强磁共振血管成像、数字减影血管造影等。

斑块稳定性定义及危险因素

动脉粥样硬化斑块颈动脉超声检查验证

研究中，指派专人测定并记录检查结果。研究采用ACUSON超声诊断仪（Siemens,Erlangen,Germany）完成双侧颈动脉测定，探头频率为8–15MHz。根据回声密度和病理变化，均匀低回声表示脂质性软斑块；等回声表示纤维斑块；高回声或回声伴声影表示钙化斑块；不均匀回声则表示溃疡斑块。软斑块及溃疡斑块很可能易于脱落和出血，这亦意味着此类患者的卒中发病危险较高。而硬斑块则相对稳定，这意味着患者的卒中发病危险较低且患者可能无症状表现。本研究规定低回声、等回声或混合回声斑块为易损斑块，高回声斑块为稳定斑块。13,14如患者有≥1个易损斑块，则将其划分至易损斑块组。根据颈动脉超声检查结果，将患者分为颈动脉粥样斑块组和无斑块组。再参考斑块回声检查结果将颈动脉粥样斑块组患者进一步划分为易损斑块组和稳定斑块组。15

高血压

高血压包括有既往高血压病史且入院时正在服用降压药物的患者、未服药治疗患者、或高血压病史不明确但根据欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会指南（收缩压mmHg和/或舒张压90mmHg且未服用降压药物的患者）可确诊高血压的患者。16

糖尿病

参考年世界卫生组织糖尿病和中间高血糖定义和诊断来确诊糖尿病：空腹血糖7.0mmol/l、或餐后2h血糖11.1mmol/l时可确诊为糖尿病。17

冠状动脉粥样硬化

参考美国胸科医师学会诊断标准18诊断冠状动脉粥样硬化，包括急性冠脉综合征、稳定型心绞痛和充血性心力衰竭。

血脂障碍

参考美国血脂障碍诊断和治疗中的诊断标准确诊血脂障碍。19

吸烟及饮酒史标准

这一标准是每天吸烟量≥5支且持续时间≥1年；每天饮酒量50ml，每周≥1次，连续1年或更长时间。

体重指数（Bodymassindex，BMI）测定

该指标测定方法如下：受试者空腹、除去帽子和鞋、穿着薄衣服测量身高和体重。体重应精确到0.1kg，身高则精确到0.1cm。计算公式为：BMI=体重/身高2（kg/cm2）。

血浆ox-LDL试验

给药前，于空腹状态下采集4ml静脉血，贮存在含EDTA试管内。在rev/min参数下将血浆离心15min。将标本浓缩物稀释至1/倍，然后采用OxidizedLDLElisareagent试剂盒（MercodiaCompany,Uppsala,Sweden）测定血浆ox-LDL浓度。采用Elisa法测定Ox-LDL浓度。

统计分析

正态分布数据用均数±SD表示。采用独立样本t-检验进行两组比较；采用单因素方差分析完成≥3组比较；采用q-检验进行组内比较；采用秩和检验完成两组间比较；采用卡方检验完成组内对照；计数数据以百分比表示。采用logistic回归分析完成危险因素分析。当P＜0.05时，认为有统计学差异。所有分析都采用双侧P值，P＜0.05时认为有统计学意义，采用SAS9.1.3软件（SASInstituteInc.,Cary,NC,USA）完成统计分析。

结果

颈动脉粥样斑块组和无斑块组卒中危险因素对照

研究共招募并纳入例急性缺血性卒中患者，其中例患者进入颈动脉粥样斑块组，53例患者进入无斑块组。在颈动脉粥样斑块组患者中，共检出处斑块。其中32例患者仅有单一斑块（17.7%），36例患者有2处斑块（19.9%），47例患者有多处斑块（25.9%），13例患者有血管闭塞（7.2%）。颈动脉粥样斑块组患者年龄、糖尿病、及高血压程度显著高于无斑块组患者（P＜0.05）。颈动脉粥样斑块组患者的血浆ox-LDL浓度亦显著高于无斑块组患者（P＜0.）（表1）。考虑到年龄、糖尿病、高血压及血浆ox-LDL浓度很可能是致混淆因素，而对两组患者的年龄、糖尿病、高血压及血浆ox-LDL浓度数据进行了二元logistic回归分析，以分析确定颈动脉粥样斑块危险因素（表2）。该分析结果表明年龄[优势比（OR）：1.；95%可信区间（CI）：1.–1.；P＜0.01）、以及血浆ox-LDL浓度（OR：1.；95%CI：1.–1.；P＜0.）与颈动脉粥样斑块间相关性存在显著差异，这意味着血浆ox-LDL浓度和年龄很可能是颈动脉粥样斑块形成的危险因素。

表1颈动脉粥样斑块组和无斑块组卒中危险因素对照

斑块组

无斑块组

P值

患者（n）

53

男性（%）

93(72.7%)

39(73.6%)

0.

年龄（岁）

61.3?10.7

55.2?12.1

0.

饮酒（%）

32(25%)

10(18.9%)

0.

吸烟（%）

75(58.6%)

33(62.3%)

0.

高血压（%）

(81.9)

35(66%)

0.

糖尿病（%）

50(39.1%)

12(22.6%)

0.

高血脂（%）

85(66.4%)

35(66%)

0.

TG（mmol/L）

1.30(1.–1.72)

1.53(1.06–1.95)

0.

TC（mmol/L）

4.40(3.74–4.97)

4.62(3.88–4.92)

0.

HDL（mmol/L）

1.12(0.95–1.35)

1.18(1.04–1.30)

0.

LDL（mmol/L）

2.74(2.20–3.28)

2.89(2.36–3.25)

0.

ox-LDL（U/L）

.68?41.56

95.12?35.24

＜0.

BMI(kg/m2)

24.77(22.49–26.93)

25.95(23.03–28.04)

0.

备注：TG-甘油三酯；TC-，胆固醇；HDL-高密度脂蛋白；ox-LDL-氧化低密度脂蛋白；BMI-体重指数。

表2颈动脉粥样斑块危险因素Logistic回归分析

B值

标准误

wald

OR

95%CI

P值

年龄

0.

0.

6.

1.

1.–1.

0.01*

ox-LDL

0.

0.

15.

1.

1.–1.

＜0.*

高血压

0.

0.

1.

1.

0.–3.

0.

糖尿病

0.

0.

2.

1.

0.–4.

0.

备注：B，Logistic回归系数；Wald，Wald卡方统计值；OR，优势比；CI，可信区间；ox-LDL，氧化低密度脂蛋白；*=p＜0.05，表示差异有显著意义。

稳定斑块组和易损斑块组卒中危险因素对照

研究中，根据斑块稳定性情况将例有颈动脉粥样斑块患者进一步划分为稳定斑块组（46例）和易损斑块组（82例）。易损斑块组患者的血浆ox-LDL浓度明显高于稳定斑块组患者（P＜0.）。在其它危险因素方面两组患者无显著差异（表3）。

表3稳定斑块组和易损斑块组卒中危险因素对照

易损斑块组

稳定斑块组

P值

患者（n）

82

46

男性（%）

59（72%）

34（73.9%）

P=0.

年龄（岁）

64.0(54.0-71.0)

56.0(49.0-70.0)

P=0.

饮酒（%）

22（26.8%）

10（21.7%）

P=0.

吸烟（%）

47（57.3%）

28（60.1%）

P=0.

高血压（%）

65（79.3%）

38（82.6%）

P=0.

糖尿病（%）

29（35.4%）

21（45.7%）

P=0.

高血脂（%）

51（62.2%）

34（73.9%）

P=0.

TG（mmol/L）

1.58±1.12

1.47±0.60

P＞0.05

TC（mmol/L）

4.43±1.20

4.31±0.76

P＞0.05

HDL（mmol/L）

1.11±0.18

1.13±0.17

P＞0.05

LDL（mmol/L）

1.17±0.29

1.15±0.24

P＞0.05

ox-LDL（U/L）

.36±42.49

.76±37.37

P=0.

BMI(kg/m2)

24.17±2.82

25.52±2.40

P＞0.05

备注：TG-甘油三酯；TC-，胆固醇；HDL-高密度脂蛋白；ox-LDL-氧化低密度脂蛋白；BMI-体重指数。

易损斑块与无斑块组ox-LDL浓度对照

上述结果表明ox-LDL浓度与颈动脉粥样斑块形成强相关，易损斑块组患者ox-LDL浓度明显高于稳定斑块组患者。为了进一步评价血浆ox-LDL浓度是否能够作为缺血性卒中患者易损斑块筛查指标，研究绘制了ox-LDL受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线。共有例患者被划分至易损斑块组（82例）和正常组（99例，包括稳定斑块组和无斑块组）。曲线下部分比例为0.，95%CI为0.–0.，P＜0.（表4和图2）。截点值为94.，敏感性为0.，特异性为0.。

表4依据血浆ox-LDL浓度确诊缺血性卒中患者易损斑块的ROC曲线下面积的计算和检验

曲线下面积

标准误

P值

95%CI

0.

0.

0.

0.–0.

图2依据血浆ox-LDL浓度确诊缺血性卒中患者颈动脉粥样斑块不稳定性的ROC曲线。ROC曲线下面积为0.69（95%CI：0.–0.：P＜0.0）。

讨论

现已针对中国汉族人群完成了一项ox-LDL与颈动脉粥样斑块关系的初步评价研究。研究结果表明年龄和血浆ox-LDL浓度是可能的颈动脉粥样斑块形成危险因素，ox-LDL浓度与颈动脉粥样斑块易损性相关。

一项既往研究20显示年龄与颈动脉粥样斑块形成有明显相关性。随着年龄增长，颈动脉粥样斑块形成可能明显增高，这一点在本研究中亦得已证明。本研究结果显示年龄与颈动脉粥样斑块显著相关（OR：1.；95%CI：1.–1.；P＜0.01）。另外，本研究还发现年龄与斑块稳定性无关，与以往研究结果一致。21随着年龄增长，虽然钙化斑块和血脂沉积越来越多同时纤维组织又有所减少，但同时斑块炎症反应事件也会随之减少。因此，尽管年龄与斑块形成明显相关，但却与斑块稳定性无关。

超声检查因其便利、操作简单和安全而成为临床中常见的颈动脉斑块检测方法。以往易损斑块研究显示超声影像与病理学改变相符。超声检查结果与病理学结果对照表明，超声几乎总是能够检测出斑块出血、钙化及脂质组织，且与病理学结果极其相符。22血管超声则可用于鉴别斑块稳定性。等回声、低回声或混合回声斑块可确实为易损斑块。而高回声斑块则可确实为稳定斑块。在例有颈动脉粥样斑块形成的急性缺血性卒中患者中，46例患者斑块稳定（35.9%），82例患者有易损斑块（64.1%）。尽管本研究未能充分阐明易损斑块与缺血性卒中间的关系，但大部分研究显示易损斑块是缺血性卒中的危险因素。23本研究结果显示易损斑块组的ox-LDL浓度明显高于稳定斑块组（P=0.），这意味着中国汉族人口中ox-LDL浓度很可能是颈动脉粥样斑块不稳定的生物指标。这些结果亦与西方民族和种族人群研究结果相符。10–12

另外，血压对斑块的压迫亦被认为是导致斑块损害或溃疡形成的因素之一。血压较高时易导致斑块附着部位血管舒张或收缩，进而有可能导致斑块不稳定。但本研究中稳定和易损斑块组的高血压情况无明显差异，这与以往研究结果不同。24Lovett指出，脉压是有症状颈动脉粥样斑块最强有力的独立预测因子（OR：2.07；95%CI：1.25–3.44；P,0.），而收缩压则是一项相对较弱的预测因子（OR：1.66；95%CI：1.05–2.62；P=0.02），但平均动脉压（OR：1.58；95%CI：1.01–2.48；P=0.13）和舒张夺（OR：1.67；95%CI：0.73–1.87；P＞0.50）则与颈动脉粥样斑块无关。本研究设计未包括脉压这一指标，因此尚不能解答脉压较高是否是导致斑块不稳的独立危险因素。

在测定ox-LDL以预测缺血性卒中患者易损颈动脉粥样斑块时，ROC曲线分析具有重要作用。但曲线下面积积（0.）和特异性（0.）并不理想。采用ox-LDL进行易损斑块诊断时并无作用。另一方面，本研究样本量较小也可能是诊断效能较低的原因。仍需开展大型、多中心随机临床研究以进一步确定ox-LDL是否有可能作为易损颈动脉粥样斑块筛查的生物指标。另外，在易损斑块筛查中，还有可能需要将Ox-LDL结果与其它生物指标相结合考虑。本研究是一项以中国汉族人口为目标人群的单中心研究；因此，样本量小。仍需开展大型研究以进一步证明本研究获得的结论。另外，本研究的不足之处还在于未进行年龄分层分析。同样，我们也会在今后的研究设计中考虑到脉压这一指标，以检测较高水平脉压是否是导致中国汉族人群中斑块易损性的独立危险因素。今后的研究还会进行年龄分层分组分析，以确定临床实践中低龄组患者能否受益于颈动脉粥样斑块筛查。本研究结果表明，年龄和血浆ox-LDL浓度是可能的颈动脉粥样斑块形成危险因素，ox-LDL浓度与颈动脉粥样斑块易损性相关。将ox-LDL作为单一筛查指标时并不能确定易损斑块诊断。在今后研究中，我们进一步评价ox-LDL联合MMP-9在易损斑块筛查中的作用。

致谢

本研究由中国国家基础研究发展计划（计划）（编号CB905）、国家十一五科技攻关项目（批准文号BAI01A11）、和北京市自然科学基金（批准文号7150）提供支持。作者声明他们无利益冲突。作者在此向参与本研究的所有同事、护士、实验室技术人员及患者表示诚挚感谢。感谢JingyuLuan、ChunyuWang、RongCai、HuaguangZheng、和GaifenLiu提供的帮助和友好支持。

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