CellReports艾玎蒋宏峰曹

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动脉粥样硬化(AS)是一类严重危害人类健康的血管慢性炎症性疾病。在AS进程早期，脂质沉积于血管内皮下，激活内皮细胞，诱导循环中的炎性细胞向受损内膜浸润。炎性细胞与血管内皮细胞、平滑肌细胞、细胞外基质之间相互作用，调控着AS的发生、发展及消退。尤其是单核-巨噬细胞（macrophage，M?），其在AS的病理过程中发挥着重要的调控作用。然而，AS发生发展过程中单核-巨噬细胞聚集侵润发病机制尚不完全明确，因此，解析单核-巨噬细胞向AS斑块局部募集的具体作用机制，具有重要的科学价值及临床意义。

AS发生发展过程中，过度炎症反应或炎症消除失败是斑块形成的主要原因。年新英格兰杂志报道：IL-1β单克隆抗体canakinumab对心肌梗死病人具有保护作用，显著减少心血管事件的发生。尽管许多研究提示IL-1β与动脉粥样硬化有直接关联，但是在动脉粥样硬化发生发展过程中IL-1β的作用机制以及IL-1β受体拮抗剂Anakinra抑制IL-1β信号对动脉粥样硬的影响尚不清楚。

作者前期研究发现湍流剪切力激活integrinα5β1/c-Abl促进YAP蛋白酪氨酸位点磷酸化诱导内皮细胞中YAP转位入核，增加动脉粥样硬化相关炎症因子的表达，进而在AS发展过程发挥重要作用。近年来，巨噬细胞Hippo/YAP通路被报道参与宿主抗病毒反应，并且影响巨噬细胞M1/M2的极化过程。然而，目前关于巨噬细胞Hippo/YAP对AS发生及其相关机制尚不清楚。

年8月4日，天津医科大学艾玎教授、首都医院蒋宏峰教授及瑞典卡罗林斯卡学院曹义海教授合作在CellReports杂志在线发表了题为MacrophageK63-linkedubiquitinationofYAPpromotesitsnuclearlocalizationandexacerbatesatherosclerosis的文章，该研究揭示IL-1β激活TRAF6诱导YAP的赖氨酸（K）位点发生K63泛素化，进而促进YAP核转位增加其下游趋化因子的表达加速AS发展。

研究人员首先观察到人和小鼠AS斑块中YAP表达量增加，并且ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevatedmyocardialinfarction，STEMI）病人血浆IL-1β含量与其外周血单个核细胞YAP水平呈正相关。随后，通过骨髓移植实验，研究人员发现髓系特异性过表达YAP增加高脂喂养下ApoE-/-小鼠AS斑块的形成及斑块中巨噬细胞的侵润。在细胞实验中，IL-1β可以显著增加原代巨噬细胞中YAP的蛋白表达。进一步蛋白组学结果显示IL-1β通过激活TRAF6促进YAPK63K位点的泛素化,而这一位点位于YAP蛋白的WW2domain，该位点的泛素化将干扰YAP与LATS及AMOT等含有PPXY区域蛋白的结合，导致YAP磷酸化水平降低并促进其向细胞核转位。那么，AS过程中巨噬细胞YAP如何加重斑块的形成？研究人员通过细胞及在体实验发现巨噬细胞过表达YAP促进Ccl2等趋化因子的表达，从而增加斑块局部对单核/巨噬细胞的募集。最后，研究人员探究巨噬细胞YAP在IL-1受体拮抗剂Anakinra抗AS中的作用。他们发现相对于对照ApoE-/-小鼠，Anakinra在髓系过表达YAP的小鼠中抗AS的作用明显削弱。

综上，该研究阐释了IL-1β增加巨噬细胞YAP核转位及其稳定性，进而促进趋化因子的表达，从而加重AS的作用机制；并揭示巨噬细胞过表达YAP减弱Anakinra对AS的保护作用，提示巨噬细胞YAP可能是改善IL-1β相关药物抗动脉粥样硬化作用的潜在治疗靶标。

天津医科大学艾玎教授、首都医院蒋宏峰教授及瑞典卡罗林斯卡学院曹义海教授为该研究的共同通讯作者。天津医科大学的刘明明及阎萌为共同一作。

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