姜宝红点评Nature心血管疾病诊断

　　

心血管疾病是全球导致死亡的主要原因，大多数与心血管疾病相关的死亡是由心肌梗死或中风引起的。心血管事件的主要潜在原因是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），它是一种可以长期无症状的炎症性疾病，这一领域目前迫切需要新的治疗和诊断工具。

近期，西班牙国家心血管研究中心等机构的科学家们确定了线粒体蛋白ALDH4A1是一种与AS有关的自身抗原，它被鉴定为心血管疾病诊断的潜在标记物和未来治疗的潜在靶点。相关研究成果于12月2日发表在Nature杂志上，为心血管疾病新的诊断方式和治疗干预开辟了道路。来源：Nature领导这项研究的AlmudenaRamiro博士说：“我们知道先天性和适应性免疫系统都参与AS的起源和发展。然而，关于B细胞在这些过程中的特异性反应或这些细胞在AS过程中产生的抗体尚知之甚少。”

为了研究与AS相关的抗体免疫反应，实验采用了低密度脂蛋白受体缺失（Ldlr?/?）小鼠，它们在高胆固醇和高脂饮食时会发生AS。文章第一作者CristinaLorenzo说：“我们发现AS与生发中心特异性抗体的产生有关。其中B细胞使其抗体多样化，并分化为记忆B细胞和高亲和力浆细胞。”

为进一步分析AS中的生发中心反应，研究人员对AS相关抗体进行了高通量单细胞分析，对来自ASLdlr?/?小鼠和对照小鼠的多个B细胞进行抗体基因测序（下图b），结果表明AS与生发中心B细胞反应增强有关，其特征是体细胞超突变（somatichypermutation,SHM）负荷增加（下图e,f）和IgG2亚型比例升高（下图c,d）。

AS过程中的抗体免疫反应。（来源：Nature）

接着，为确定AS相关反应是否针对已知的靶抗原，研究人员鉴定了56种在AS背景下由体内B淋巴细胞扩增克隆表达的抗体。其中，三分之一的扩增抗体对AS斑块有反应，表明AS过程中的体液免疫反应针对AS斑块中的多种抗原。

在这些AS相关抗体中，A12被发现不仅能够识别AS小鼠体内的斑块（下图b,c），而且还能识别AS患者样本中的斑块（下图d）。

AS小鼠克隆抗体显示斑块反应。

b）高脂饮食Ldlr-/-小鼠和野生型小鼠主动脉窦冰冻切片中的斑块反应性抗体A10、A11和A12（从高脂饮食Ldlr-/-小鼠中克隆得到）免疫荧光染色。右：抗oxLDL抗体染色。

c）高脂饮食持续时间对高脂饮食Ldlr-/-小鼠主动脉窦免疫荧光染色的影响。A12（白色），抗oxLDL（红色），抗SMA-1（绿色，上）或抗MAC-2抗体（绿色，下），细胞核（蓝色）。

d）人AS病变和对照组动脉石蜡包埋切片中A12或B1-8抗NP抗体的免疫组化染色。（来源：Nature）

深层蛋白质组学分析显示，参与脯氨酸代谢的线粒体脱氢酶ALDH4A1是自身抗体之一A12的靶抗原。在AS过程中，ALDH4A1的分布发生改变，并且AS小鼠及患者中的循环ALDH4A1增加（下图），这支持ALDH4A1作为疾病生物标志物的潜在用途。

来源：Nature

研究小组还发现，将A12抗体注入Ldlr?/?小鼠体内可延缓斑块形成，降低循环中的游离胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平（下图），这表明抗ALDH4A1抗体在预防AS方面具有治疗潜力。

输注A12延缓高脂饮食Ldlr-/-小鼠的AS进展。（来源：Nature）

Ramiro总结道：“这些结果拓宽了我们对AS过程中体液免疫反应的认识，并突出了ALDH4A1作为一种新的AS生物标志物和A12作为该疾病治疗药物的潜力。”

专家点评

中国科学院上海药物研究所研究员姜宝红博士

新成果点评

动脉粥样硬化的形成是一个伴随着炎症反应的慢性过程，抑制动脉粥样硬化的形成可显著降低心血管恶性事件的发生，临床治疗意义明确。因此，降低LDL，甚至是逆转形成的动脉斑块是心血管领域的研究热点。发表在Nature上的这项研究不但阐述了ALDH4A1在粥样硬化进程中的诊断意义，还明确了ALDH4A1在抑制动脉粥样硬化形成的治疗前景。应该说，其为动脉粥样硬化提供了一个新颖的治疗靶点。

不过，这项研究虽然明确ALDH4A1抗体可以降低粥样硬化进展，但不能得出该治疗可以逆转斑块的形成。在未来的研究中，如果能够明确ALDH4A1抗体具有逆转粥样硬化形成的效果，其临床意义将更为重大。另外，已知ALDH4A1缺乏会诱导Ⅱ型高脯氨酸血症，该研究没有对ALDH4A1抗体的安全性进行评估，因此利用ALDH4A1抗体后续是否会带来Ⅱ型高脯氨酸血症？这是ALDH4A1临床转化的重要安全风险，需要引起

转载请注明：http://www.gwbvm.com/hbby/13054.html